Modelos Celulares y Máquinas de Turing.

Entrada en construcción. Estará terminada cuando desaparezca este mensaje. 

I.Introducción.

La célula es la unidad mínima de vida. Su ciclo de vida (nacimiento, crecimiento, división (reproducción) y en ocasiones muerte) son bien conocidos. Sus principales elementos son bien conocidos: la membrana, el citosol, el núcleo y los diferentes orgánulos. La ecuación célula = frontera + metabolismo + información es correcta pero incompleta e imprecisa. Demasiado estática, no resume bien la dinámica de la célula que es lo que más nos interesa conocer.

La dinámica de la célula nos viene descrita por los modelos celulares. Los que he visto, desconozco si son correctos o incorrectos, si son adecuados o inadecuados para los fines prácticos y predictivos para los que han sido diseñados. Pero los encuentro demasiado apegados a la biología y son, o demasiado detallados (ni las hojas no dejan ver el tronco) o incompletos (son demasiado genecéntricos, no aparecen en ellos elementos importantes como la membrana y sus poros, canales, bombas etc…; no queremos quitarle importancia a los genes, que la tienen, pero no son lo único importante en la célula). En definitiva no me aclaran algunas de las dudas que me van surgiendo a medida que voy leyendo sobre estos temas. Lo que busco es más un modelo de la célula como sistema computacional, algo digamos más abstracto que lo que he visto.  

Para concretar más el objetivo, la idea sería identificar dentro de la estática  y dinámica de la célula elementos que se puedan asociar, identificar con el modelo computacional más aceptado, la máquina de Turing. Nos conformamos de momento con una descripción informal de la Máquina de Turing (actualización: en el último punto veremos que con una automata de estados finito posiblemente sea suficiente). Así además de profundizar en mi conocimiento de la célula refresco mis conocimientos sobre Máquinas de Turing. Quede claro que no nosinteresa un modelo abstracto sin relación con la realidad. Estos abundan (Autómatas celulares, membrane systems, Game of Life etc…) y pueden tener su  interés. Pero no es lo que nos interesa. Nos interesa algo abstracto, sencillo, pero completamente relacionado con la vida realidad, con la célula biológica real.  Un modelo de juguete de la realidad biológica.

Como digo, he estado leyendo sobre este tema últimamente (siempre que leo sobre neurociencas acabo profundizando en temas biología celular) y a medida que iba leyendo he estado reflexionando sobre lo que publico a continuación. Nos hubiese gustado disponer de más tiempo para pulir la entrada pero las novedades radicales (Ortega :-)) de la vida nos atropellan: se me ha complicado la vida con cosas más prioritarias y ya no voy a poder dedicarle más tiempo a estos temas a corto y medio plazo. Si no publico esto ahora, tan imperfecto como es, se  me olvidará. Prefiero publicarlo ahora y pulirlo y/o enriquecerlo gradualmente más adelante. Por ello pido disculpas al  lector por lo apresurado del texto que viene a continuación, en el que posiblemente abunden las incorrecciones y simplificaciones. Se ha madurado en las últimas semanas y redactado casi en su totalidad hoy (había un borrador previo esquemático de partes del tercer punto).

Finalmente señalar que no reclamo ninguna novedad sobre lo publicado: es  muy posible que la correspondencia que hacemos entre componentes celulares y componentes de una Máquina de Turing se haya publicado ya previamente. Yo no he vistonada exactamente igual, pero es muy posible que ya exista. Nos documentaremos al respecto (una primera muestra en forma de pregunta en Quora, con una correspondencia diferente a la que presentamos nosotros).

En algunos puntos informamos sobre bibliografía relevante que hemos identificado.

II.Máquina de Turing: una descripción informal.

De manera informal un Máquina de Turing consta de los siguientes elementos (para más información nos remitimos al artículo de wikipedia):

a) cinta del input.

b) cabezal.

c) registro de estado

d) Tabla de instrucciones o de estados.

III.Un modelo abstracto de la célula como sistema computacional. Su correspondencia con los elementos de la Máqina de Turing.

Una modelo célular, en abstracto, debería de tener en cuenta los siguientes aspectos:

a) El Estado de Estímulos. 

Por el Estado de Estímulos referimos a todos los estímulos físico-químicos que la célula recibe en su superficie en una unidad de tiempo relevante. Lo relevante aquí son los poros, canales, bombas mecanoreceptores etc…de la membrana, que para simplificar llamamos entradas a la célula: es en estos lugares de la célula dónde ésta percibe los estímulos. Se puede representar como un vector con tantas posiciones como poros,  canales, bombas etc…tenga la célula. Cada estímulo supone asignar un valor a cada posición del vector.  Lo reconocemos: la palabra estímulo es demasiado genérica. En el último punto de la entrada ampliamos esto.

Se puede asumir que las entradas celulares están distribuidas de manera regular por toda la membrana y que, en general, (las excepciones pueden ser situaciones de quimiotaxis) el estado de estímulos es invariante ante permutaciones. Es decir la reacción de la célula sería la misma si exactamente estos mismos estímulos (estos mismos valores) se recibiesen en entradas localizadas de manera diferente en la superficie de la célula. Desde el punto de vista celular invariancia a permutaciones es equivalente a invariancia a rotaciones. Por otra parte cuando los cambios no son permutaciones sino que los valores de las variables de las posiciones del vector son realmente diferentes sería interesante ver cuan sensible es la célula a variaciones mínimas en estos valores. Es decir seguramente hay clases de equivalencia tal que dos vectores que no sean ni exactamente iguales ni iguales ante permutaciones se consideren por la célula equivalentes. ¿ O realmente la célula es bastante insensible al vector de estímulos y lo que le interesa es su estado ?. Esto nos lleva al punto siguiente.

El lector ya se habrá dado cuenta que este componente de la célula se corresponde, en abstracto, a la cinta de la máquina de Turing.  Es decir entradas a la célula = cinta de inputs de la Máquina de Turing. No necesitamos una cinta infinita y es posible que un sistema computacional menos potente sea suficiente para expresar un modelo celular. Más sobre esto en el último punto.

Bibliografía: un libro clásico sobre canales de iones en membranas: Ion Channels of excitable membranes. Hille 2001. La introducción en PDF. 

b) Estado interno de la célula. 

Es el estado interno de la célula en el  momento en el que entra en contacto con el vector de estímulos. Este componente es más difícil de caracterizar. ¿ Que tendría que tener una célula en cuenta para caracterizar su estado interno en un momento dado ? Diría que aquí una célula, como  un organismo multicelular, tiene que simplificar y lo que tienen en cuenta es el valor de las variables o parámetros homeostaticos y “alostaticos” en la unidad de tiempo que se está considerando.

¿ Cuales son los parámetros homeostáticos celulares ? Ya hemos comentado en una entrada anterior que la homeostasis celular, a diferencia de la  homeostasis del organismo multicelular, tema muy estudiado desde hace tiempo y cuyos mecanismos se conocen en detalle, es un concepto relativamente nuevo y desconozco si existe una lista completa de estos parámetros.  Pero si hay al menos cuatro elementos que deberían de entrar en esta lista (según nos indican en una de las referencias de la bibliografía que aportamos al final): potencial de membrana, iones, volumen celular (agua) y PH. Para más detalle ver la referencia indicada.

¿ Cuales son los parámetros “alostaticos” celulares ?  Primero comentar que realmente no sé si alostasis es el nombre más adecuado en este contexto. Si he comprendido bien, si homeostasis es el control de parámetros cuyo valor no varía con el tiempo, alostasis sería el  control de parámetros que pueden variar a lo largo del tiempo para cumplir un objetivo (ok nos estamos olvidando de la anticipación predictiva). Por ello tengo claro que homeostasis no es aplicable a la idea que queremos reflejar, y veo más adecuado utilizar en este caso alostasis. No tengo  de momento una palabra más adecuada. Quizás parámetros metabólicos sea más adecuada.

El caso es que la célula tiene que tener un “conocimiento” en todo momento de aquello que le permita llevar a cabo todas las fases de su ciclo de vida: crecer y dividirse. En relación a este segundo aspecto son relevantes los stocks de materia y energía a su disposición. Estos serían los parámetros alostaticos. En el momento en el que estos llegan a un límite pre-establecido comenzaría la división celular.

Los valores de los parámetros homeostaticos y alostaticos serían el vector de estado interno de la célula (queda por determinar cuan detallado debe de ser este y como en la realidad la célula lo construye). Este Vector del Estado Interno de la Célula se corresponde = con el Registro de Estado de la máquina de Turing.

Bibliografía sobre homeostasis celular:

La mejor introducción al tema que he encontrado es este artículo de 2004: In the beginning, there was the cell: cellular homeostasis. Es un artículo introductorio a un curso The Cellular Homeostasis Refresher Course at Experimental Biology 2004 in Washington, DC, que luego se acabó  publicando.

Extracto.

A background in basic cellular functions is necessary to understand cellular homeostasis, discussing basic cellular functions are necessary parts. For the 2004 Refresher Course, we had four presentations covering these basic building blocks of cellular function:

1. generation of membrane potential 2. ionic homeostasis: channels and transporters 3. volume homeostasis 4. pH homeostasis

El libro Mathematical Physiology de Keener y Sneyd contiene un capítulo sobre homeostasis celular. Un preview en PDF.

Una muy interesante tesis (la acabo de encontrar  y espero que me aclare bastantes dudas; actualización: no ha sido así😦 ) reciente sobre homeostasis celular: Modeling Biophysical Mechanisms underlying Cellular Homeostasis. Este autor nos comenta que hay homeostasis biofísica espontánea (¿ en la que no intervienen directamente los genes ?) y homeostasis bioquímica dirigida, (¿ en la que sí intervienen los genes ?).

Extracto.

Any change in the extracellular space can be considered a perturbation that pushes the cell towards an imbalanced condition (perturbed state). This change can be either a change in ionic concentration that can risk the balance of the membrane potential or a change in osmolarity that can lead to water transport or volume change. The primary response of cells to these perturbations usually follows physical laws and principles, whereas the secondary response is mainly biologically oriented and is considered a fundamental characteristic of a living cell.

This thesis investigates that cells, via biophysical mechanisms, can regulate their homeostasis and that these mechanisms are under control of cell morphology. This is done through biophysical aspects of cellular components that, in contrast to biochemical active processes, take a shorter time to run. A short-time passive homeostasis is the basic foundation of the models described in this thesis that lead to identifying the role of unknown parameters. In such way, without taking into account the biochemical aspects of transport proteins, these biophysical roles could be explored. Below is a schematic figure of passive and active homeostasis.

active-biophysics

En este artículo o notas de clase, en el último punto  hablan de homeostasis celular (conservation of solute y conservation of volume) de manera muy técnica, con sus ecuaciones diferenciales y todo.

Extracto.

The mathematical equations of homeostasis fall into two general categories. First, some equations describe the ion channels, pumps, chemical buffering systems, and other properties that pertain to a specific population of cells. The equations we have discussed for pumps and channels fall into this category. Second, some equations describe rules of conservation. These equations apply to all conditions.

Al margen de estas tres o cuatro referencias no he encontrado mucho más. Igual hay un problema terminológico. El lector puede ver el índice analítico de cualquier libro de biología celular (por ejemplo el clásico  de Alberts y otros)  y verá que no aparece para nada la palabra homeostasis.

c) La respuesta de la célula ante el  estado de estímulos teniendo en cuenta su estado interno (punto anterior).

Es de esperar que ante los mismos estímulos, con un diferente estado interno, la respuesta sea diferente. Es más es muy posible que la célula tenga más en cuenta su estado interno que sus estímulos. Podemos limitar la respuesta a todo lo que implique acciones de genes bien en expresión génica independiente bien en forma de redes de regulación génica. Creo que debemos de excluir la respuesta automática y rápida biofísica, que según hemos visto en el punto anterior también existe. Pero no lo tengo 100% claro. Como es bien conocido la expresión génica puede ser de regulación (activar la expresión de otros genes) o de producción de proteínas.

Tal y como yo lo veo, la regulación asegura una respuesta coherente a los estímulos por parte de la célula. En un momento dado puede recibir en un mismo  estado de estímulos, estímulos que le indiquen que haga una cosa y estímulos que la indican que haga la contraria. Puede recibir de manera simultánea en una parte de la membrana un estímulo que le lleve a iniciar un proceso de fagocitosis y al lado otro estímulo que le indique que iniciarlo puede ser peligroso para su supervivencia. La célula tiene que ponderar estas situaciones y decidir que hacer. Cuando decide la ejecución tiene que ser coherente. Todo esto se asegura mediante la regulación génica.

Al hilo de todo esto me pregunto si no es posible experimentalmente romperle la cintura a una célula, en el sentido de ponerla frente a un estado de estímulos para el que no tenga una respuesta adecuada, que la vuelva loca, que la haga reaccionar de manera irracional. Si se puede conseguir de manera experimental seguramente también puede que ocurra de manera natural: puede haber situaciones naturales, posiblemente extremas, que alteren el funcionamiento de la célula. Por ejemplo cambios en el entorno. Estados de estímulo extremos podrían alterar incluso a la célula más equilibrada, aquella con más recursos. Este tema puede estar relacionado con el fenómeno de la apoptosis.

Entendemos que el conjunto de respuestas celulares, que siguen unas instrucciones muy concretas codificadas en el ADN, se corresponde tanto con la Tabla de Instrucciones o de Estados de la Máquina de Turing, así como quizás con el cabezal. En definitiva ADN = Tabla de Instrucciones.

En la descripción informal de la Máquina de Turing no se ha incluido un componente que exprese el output.  El output, obtenido tras la respuesta y componente que podemos incluir conjuntamente con ella sería  la  muerte de la célula o un cambio en el estado interno de la célula (parámetros homeostáticos o alostáticos), bien el paso a un estado diferente de su ciclo de vida.

IV. Reflexiones adicionales.

a) ¿ Es la máquina de Turing el modelo computacional que se corresponde de la manera más adecuada al modelo celular que hemos descrito ?. No necesitamos una cinta infinita. Y la lectura de la cinta en la célula se hace en paralelo. Averiguaremos si hay otros modelos restringidos más adecuados. Y no se hasta que punto el pasar de un modelo secuencial a uno paralelo cambia la cosa.

Una Maquina de Turing cn una cinta finita (digamos con k posiciones) es equivalente a un automata de estados finito.

But if you mean a bounded tape, where the tape has k cells for some fixed k, then yes – you indeed get a model which is equivalent to DFAs.

To prove this, consider what information you need to determined the future of a run of a TM: you need the contents of the tape, the location of the head, and the state. If the tape has a constant number of cells, and the alphabet is fixed, then you have a constant number of configurations, which you can encode as states of a finite automaton.

¿ Podemos asumir que el número de entradas de una célula es más o menos constante a lo largo de su vida ? Entiendo que si. Es decir, si varía será dentro de unos límites fijos. Esto simplificaría mucho nuestro modelo.

b) ¿ Realmente lo más adecuado para caracterizar una célula es un sistema computacional ? ¿ No sería más adecuado  un sistema robótico o  una combinación de ambos, computacional y robótico ?.

c) El concepto de estímulo es demasiado genérico e inadecuado  en este contexto. Para concretarlo  más quizás se debería de relacionar partes del estado de estímulos con partes del  estado interno, es decir se puede hablar de estímulos relevantes para la homeostasis y de estímulos relevantes para la alóstasis. Y quizás, y esto ya es rizar el rizo, dentro de cada una de estas partes distinguir entre el tipo de estímulo:  físicomecánico, físicoeléctrico,  fisicoquímico etc…Nos quedamos con la primera modificación: el estado de estímulos tiene que tener una parte homeostatica y otra alostatica.

Y por agregación seguramente el estado de estímulos que en principio tiene tantas posiciones como entradas tenga la  membrana, quizás se pueda transformar para obtener un estado de estímulos similar (en número de posiciones que no valores) al estado interno de la célula. Obtendríamos dos vectores del mismo tamaño: el de estímulos agregado y el de estado interno. Hay que seguir reflexionando sobre esto: está verde.

d) Tengo más o menos claros la correspondencia entre entradas celulares y cinta y entre tabla de instrucciones y adn y como fucnionan biológicamente estos procesos. Pero tengo mucho menos claros los procesos de la célula que se realizan desde el momento en el que  entra en contacto con el estado de estímulos hasta el momento en el que empieza a responder. ¿ Como le llega la información sobre el Estado de Estímulos al núcleo ?, ¿ Como integra el núcleo toda esta información y la compara con su estado interno que le llega en paralelo para dar una respuesta coherente ?. ¿ Predomina en esto un laissez-faire individualista aplicando la  regla según va viniendo vamos viendo o hay un férreo control Estatal ?.

e) Ya hemos comentado en la introducción que posiblemente otros hayan intentado comparar la célula con la Máquina de Turing. En este apartado iremos actualizando la entrada con la recopilación de otros modelos aquí.

un primer artículo introductorio, titulado Cellular Computing de 2012 del cual extraemos la siguiente imagen.

biologia-y-computacion

–Ya hemos dado un ejemplo en la introducción que es bastante diferente a nuestro modelo:

If you compare this with a biological cell, we can find many interesting features of the cell which can be related to a turing machine.
         Tape <=> DNA
         Head <=> Ribosome
         State Register <=> RNA
         States <=> Amino acid
         Instruction Table <=> DNA codon table
         Ouput Tape <=> Proteins

–Un artículo relevante.

Biomolecular computing systems: principles, progress and potential

2012

The task of information processing, or computation, can be performed by natural and man-made ‘devices’. Man-made computers are made from silicon chips, whereas natural ‘computers’, such as the brain, use cells and molecules. Computation also occurs on a much smaller scale in regulatory and signalling pathways in individual cells and even within single biomolecules. Indeed, much of what we recognize as life results from the remarkable capacity of biological building blocks to compute in highly sophisticated ways. Rational design and engineering of biological computing systems can greatly enhance our ability to study and to control biological systems. Potential applications include tissue engineering and regeneration and medical treatments. This Review introduces key concepts and discusses recent progress that has been made in biomolecular computing.

–Otro

Bacteria as computers making computers.

Abstract

Various efforts to integrate biological knowledge into networks of interactions have produced a lively microbial systems biology. Putting molecular biology and computer sciences in perspective, we review another trend in systems biology, in which recursivity and information replace the usual concepts of differential equations, feedback and feedforward loops and the like. Noting that the processes of gene expression separate the genome from the cell machinery, we analyse the role of the separation between machine and program in computers. However, computers do not make computers. For cells to make cells requires a specific organization of the genetic program, which we investigate using available knowledge. Microbial genomes are organized into a paleome (the name emphasizes the role of the corresponding functions from the time of the origin of life), comprising a constructor and a replicator, and a cenome (emphasizing community-relevant genes), made up of genes that permit life in a particular context. The cell duplication process supposes rejuvenation of the machine and replication of the program. The paleome also possesses genes that enable information to accumulate in a ratchet-like process down the generations. The systems biology must include the dynamics of information creation in its future developments.

Una entrada reciente en un blog (4 de noviembre de 2016). No exactamente de una célula  en general sino  más bien de neuronas, que al fin y al cabo también son células.  Por la introducción , que copiamos a continuación, aparentemente bastante relevante para el contenido de nuestra entrada.

The search for biologically plausible neural computation: The conventional approach. 

Inventors of the original artificial neural networks (NNs) derived their inspiration from biology. However, as artificial NNs progressed, their design was less guided by neuroscience facts. Meanwhile, progress in neuroscience has altered our conceptual understanding of neurons. Consequently, we believe that many successful artificial NNs resemble natural NNs only superficially violating fundamental constraints imposed by biological hardware.

The wide gap between the artificial and natural NN designs raises intriguing questions: What algorithms underlie natural NNs? Can insights from biology help build better artificial NNs?

This is the first of a series of posts aimed at explaining recent progress made by my collaborators and myself towards biologically plausible NNs. Such networks can serve both as models of natural NNs and as general purpose artificial NNs. We have found that respecting biological constraints actually helps development of artificial NNs by guiding design decisions.

In this post, I cover the background material, going back several decades. I sketch a biological neuron, introduce primary biological constraints, and discuss the conventional approach to deriving artificial NNs. I will show that while the conventional approach generates a reasonable algorithmic model of a single biological neuron, multi-neuron networks violate biological constraints. In future posts we will see how to fix that.

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